“我的天哪。”
5月24日中午，在康方生物紧急召开的投资者交流会上，有券商研究员问到关于临床数据截止日期的问题时，公司创始人夏瑜提高了声音。
紧接着，她表示，“这个问题很好回答”。尴尬的氛围使得券商研究员，赶紧结束了相关话题。
在当天开盘后的1个小时里，康方生物股价因pd-1/vegf双抗ak112临床数据不及市场预期，而一度暴跌近40%，市值蒸发187亿港元，人民币173.5亿元。
因此，此次交流会讨论的焦点在于:如何看待ak112最新公布的asco数据？
在部分投资者眼中，相较于2期临床，3期临床harmoni-a数据出现了“滑坡”:治疗效果变差了，毒副作用变大了。
尽管这并不意味着ak112遭遇了实质挑战，但市场难免降低预期。在美股市场，因为asco会议上更新的数据不及早期临床数据，导致公司股价暴跌的现象并不罕见。
但是，在以公司高管为首的乐观者看来，尽管数据下滑但并不影响ak112的竞争力，至少完胜信达生物的四联疗法。夏瑜在交流会上表示，公司内部认为“数据相当正面”。
这样的表述并未彻底挽救市场信心，交流会后康方生物跌幅收窄，但截至收盘跌幅仍超22%，当天晚上其海外合作方summit股价同样大跌21.8%。5月27日，康方生物股价继续下跌4.45%。
科学家与投资者的预期分歧背后，说明不到最后一刻，永远不能对一款药物下结论。随着临床数据的波动，创新药谜团也将接连浮现。
2024年，中国创新药行业*的谜团，无疑是康方生物ak112的“钱途”。那么，真相究竟是什么呢？
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“跳水”的数据
作为进展最快的适应症，ak112针对egfr-tki治疗后进展的egfr突变非小細胞肺癌患者的临床，是外界观察其实力的核心窗口之一。
此前的2期研究，ak112展现出极强的竞争力。根据2023年8月份康方生物在柳叶刀上发表的研究:
在晚期egfr tki耐药nsclc群体，19例患者确认的orr为68%，dcr为95%，dor为8.5个月，中位pfs为8.5个月。并且ak112安全性极为突出，≥3级trae只有26.5%。
当时，指南推荐的标准治疗化疗orr为30%，pfs为5个月。也就是说，ak112较金标准在各项生存指标上大幅延长。
并且，相较于其它潜在竞争对手，ak112也并不弱。当时，egfr tki耐药领域发表了三项ⅲ期研究结果，主要是pd-1 化疗 抗血管生成的联合疗法。
如下图所示，ak112不管是在疗效方面还是安全性方面都有显著优势。
去年10月份，埃万妥单抗公布的3期研究mariposa-2，数据较为亮眼，但ak112也不逊色。
在mariposa-2研究中，埃万妥单抗 化疗组合的orr为64%，中位pfs为6.3个月；埃万妥单抗 拉泽替尼 化疗组合的orr为63%，中位pfs为8.3个月(hr:0.44)。
也就是说，ak112的中位pfs已经与埃万妥单抗三联疗法效果相当，并且在安全性方面拥有优势。
根据mariposa-2研究，埃万妥单抗 化疗组合≥3级trae为72%；埃万妥单抗 拉泽替尼 化疗组合≥3级trae更是高达92%。
显然，ak112-201研究增强了市场对于ak112的信心。不过，最新harmoni-a的数据，可能会让预期过高的投资者略感失望。
根据最新数据，ak-112针对egfr-tki治疗后进展的egfr突变非小細胞肺癌患者，orr由2期的68%下降至50.6%；中位pfs由8.5个月下降至7.06个月。而在安全性方面，ak-112≥3级trae则由2期临床的26.5%增加至61.5%。
从入组情况来看，ak112-201队列2与harmoni-a较为接近。其中，前者三代egfr tki经治患者的比例为74%，后者在86%。
在入组基线患者接近的情况下，随着临床数据出现“滑坡”，在投资者眼中，ak112的价值难免要打个折扣。
而根据夏瑜在交流会上的说法，公司内部认为“数据相当正面”。争议由此而来。
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价值的争议
最新的临床数据，并不意味着ak-112失去了竞争力。
逻辑在于，信达生物的orient-31研究患者入组基线数据更好，而harmoni-a的患者基线更差，在这样的情况下，不能简单比较pfs数据，而要看hr。
hr值，也叫风险比，主要应用于生存分析中，用于估计因为某种因素的存在导致结局事件风险变化的倍数。hr越小，意味着pfs等数据的临床效果越好。
在harmoni-a试验，ak112针对三代egfr tki经治患者的hr为0.48，针对三代egfr tki经治且脑转移患者的hr为0.40，针对三代egfr tki经治t790m突变患者的hr为0.22。
也就是说，针对不同临床特征的患者，ak112都能显著降低患者的进展、死亡风险。
而orient-31方面，治疗组针对患者2线egfr tki经治的hr为0.719，针对三代egfr tki经治且脑转移患者的hr为0.84，针对三代egfr tki经治t790m突变患者的为1.1。
虽然并非头对头临床，但粗略对比下来，相似的患者群体，ak112拥有显著的效果，而信迪利单抗获益有限，因此公司认为ak112效果更佳、更具优势。
不过，随着最新数据下滑之后，相比于埃万妥单抗，ak112的疗效数据已经不占优势。正如上文所说，不管是在orr、pfs方面，ak112都处于下风。当然，ak112的安全性总体还是更好。
目前，针对egfr-tki治疗后进展的egfr突变非小细胞肺癌患者，ak112的潜在局面是，“比上不足，比下有余”。
而这，也成了ak112价值争议的核心。
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问题的核心
从根本上来说，ak112的核心看点并非是挑战埃万妥单抗，而是挑战k药。
在2022年的asco上，康方生物公布了ak112单药和联合化疗治疗非小细胞癌的早期数据。
在单药治疗非小细胞癌的临床中，对于pd-l1阳性患者，ak112四个剂量组的客观缓解率分别为32%、63%、53%、75%。
而根据k药三期临床keynote-024，其针对pd-l1高表达患者，客观缓解率为39%。对比之下，ak112吊足了市场胃口。
毕竟，如果ak112能够头对头击败肿瘤领域的药王k药，意味着其大概率会成为k药plus。
康方生物开展的单药头对头k药的ak112-303临床已完成患者入组。根据公司预测，该临床数据将会在二季度读出中期数据。
眼下，随着在egfr-tki治疗后进展的egfr突变非小细胞肺癌患者领域数据的滑坡，难免让市场对ak112头对头k药的结果产生分歧。
毕竟，创新药市场向来是以预期说话。一项早期临床，能够让市场的预期打满。而后续数据亮眼，可能继续推高估值；但一旦市场看到波动的可能，也会相应调整估值。
在harmoni-a数据公布之前，康方生物只经历了预期不断走高的阶段。如今，随着潜在“跳水”预期的出现，也自然会让市场重新投票。
这背后的分歧，源自不同预期差的调整。无所谓谁对谁错，不同投资者都有各自的风险偏好。随着ak112-303临床数据的公布，将会是康方生物价值谜团揭晓的时刻。
那么，届时将会证明谁是对的呢？
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